至正十四年(1345)正月，張士誠在高郵建立大周政權(quán)后，對元朝發(fā)起了新的攻勢。是年六月，破揚(yáng)州城，聲勢大震。這樣，京杭大動河已被切斷，江南的歲貢及稅糧都有斷絕的危險。元順帝十分驚慌，決定派脫脫率大軍進(jìn)攻高郵義軍。九月，脫脫率領(lǐng)諸王、各省軍馬，甚至連西域、西番也派兵來助，所以號稱百萬，好不威風(fēng)。十一月，元軍將高郵包圍得水泄不通。此時，元順帝聽信中書右丞哈麻等言，下令削奪脫脫的兵權(quán)和官爵。由于臨陣易將，元軍大亂，張十誠打開城門，乘機(jī)出擊，大獲全勝。百萬元軍，一時四散，無所從者，多投紅巾軍。高郵之役是元末農(nóng)民起義的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。戰(zhàn)前，元朝在鎮(zhèn)壓紅巾軍時很得手，不僅迫使劉福通縮小了活動范圍，而且占領(lǐng)了徐壽輝天完政權(quán)的都城，高郵也已指日可下，但由于元朝內(nèi)部的互相傾軋，結(jié)果反而不戰(zhàn)自潰，自取滅亡。從此，元軍幾乎失去了鎮(zhèn)壓農(nóng)民起義的能力，相反，起義軍卻從劣勢轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)勢，重新壯大了自己的隊(duì)伍，從至正十五年(1355)開始，進(jìn)入了農(nóng)民起義的新時期。